糖皮质激素性骨质疏松症的诊疗规范
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨强度（骨密度和骨质量）减弱和骨折风险增高为特征的骨骼系统疾病［1］。骨质疏松症分为原发性和继发性，后者由影响骨代谢的疾病和/或药物所致，其中药物以糖皮质激素（以下简称激素）最为常见。糖皮质激素性骨质疏松症（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）是激素最常见的不良反应之一。
激素引起骨质疏松的病理生理机制非常复杂，主要作用于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞，导致持续性骨形成减少伴早期一过性骨吸收增加，骨结构受损，另外亦可通过降低性激素水平、升高甲状旁腺激素水平、减少肠道和肾脏对钙的吸收和重吸收、影响肌量和力学敏感性等途径间接对骨骼系统产生影响，严重者可致椎体、肋骨和髋部等部位骨折，严重影响患者生活质量［2］。
近年来，国内外学者在GIOP的流行病学、发病机制、评估体系和防治药物等领域取得了巨大进步。国内使用激素的风湿病患者的流行病学调查研究结果显示，服用激素的风湿免疫病患者骨量减少，骨质疏松的发生率超过80%，而约有1/3的患者从未接受过任何规范的防治［3］。为此，中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验基础上制定了本规范，旨在指导GIOP的防治，以改善患者整体预后。
一、GIOP的临床症状及特点［4］
（一）GIOP的典型症状
1.疼痛：GIOP患者可有腰背痛或周身骨骼痛，负重增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走困难。
2.脊柱变形：严重者可有身高变矮、驼背、脊柱畸形和伸展受限。胸椎压缩性骨折可导致胸廓畸形，影响心肺功能；腰椎骨折可改变腹腔解剖结构，导致便秘、腹痛、腹胀、食欲减低和饱胀感等。
3.脆性骨折：多数患者早期无明显症状，骨折后经X线或骨密度检查才发现已有骨质疏松。患者在轻创伤或非暴力情况下（如轻微跌倒或因其他日常活动）发生骨折即为脆性骨折。骨折常见部位为胸椎、腰椎、髋部、桡尺骨远端和肱骨近端。发生一次脆性骨折后，再次骨折的风险即明显增加。
（二）GIOP的特点
1.激素对骨密度的影响与使用时长相关：激素使用初期即可发生GIOP，骨量丢失在第1年最明显，丢失约12%~20%，以后每年丢失约3%。
2.激素对骨密度的影响与使用剂量相关：激素剂量越大，骨量丢失越多，无论每日大剂量抑或累积大剂量均可增加骨折风险；同时需注意激素无安全阈值，即使小剂量激素亦可导致骨量丢失。激素按使用剂量分为（以泼尼松为例）：≤2.5 mg/d为小剂量，2.5~7.5 mg/d为中等剂量，≥7.5 mg/d为大剂量，初始≥30 mg/d或1年内累积>5 g为超大剂量，其他激素剂量与泼尼松剂量间需进行等效剂量换算。
3.GIOP骨折风险增高的部位：激素对松质骨的影响大于皮质骨，因此椎体更易发生骨折。一项绝经后妇女接受激素治疗后无症状椎体骨折的研究显示，激素治疗6个月的患者中，37%的患者发生至少一个椎体的压缩性骨折［5］。口服激素患者的椎体、髋关节及非椎体骨折的风险分别是非全身性激素治疗对照组的2.60倍、1.61倍和1.33倍［6］。
4.骨折风险与骨密度无线性关系：激素不仅影响骨密度，更使骨质量下降，故GIOP患者在双能X线骨密度仪（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）检测未发现骨质疏松时，即可能发生脆性骨折。
5.停用激素后骨量可部分恢复：当激素停用6个月后，骨密度可部分恢复，骨折风险下降；但骨丢失量很大（超过10%）则不能完全恢复，椎体变形和腰背痛可持续存在。
二、病情评估及风险分层
（一）病情评估工具
1.DXA：是目前临床和科研最常用的骨密度测量方法，主要测量部位是腰椎（腰椎1~4）和股骨近端，但腰椎骨密度常受腰椎退行性改变及腹主动脉钙化等影响。
2.定量CT和外周骨定量CT：可分别测量松质骨和皮质骨的体积密度，能较早反映GIOP患者早期松质骨的骨丢失情况，亦可用于评估疗效。
3.骨折风险预测工具（fracture risk assessment，FRAX）：是世界卫生组织（WHO）推荐的评估骨折风险的工具，亦是目前大多数GIOP指南推荐的骨折风险评估工具。其根据患者的临床危险因素及股骨颈的骨密度建立模型，评估患者未来10年髋部骨折及主要骨质疏松性骨折（椎体、前臂、髋部或肩部）的概率，适用于对具有一个或多个风险因素但未发生骨折的骨量减少者进行风险评估［7］。但其亦有一定的局限性，（1）FRAX未考虑激素剂量和使用时长，易低估潜在GIOP患者的骨折风险。（2）FRAX不适用于40岁以下的接受激素治疗患者的骨折风险评估。
目前国际普遍认可采用综合评估法（表1）对GIOP骨折发生风险进行分层［8, 9］。因口服激素与骨折风险有剂量相关关系，故在已知激素剂量的情况下，可按下列方法依据每日剂量对FRAX进行校正：小剂量激素（<2.5 mg/d泼尼松或等效剂量），骨折风险减少约20%；中等剂量激素（2.5~7.5 mg/d泼尼松或等效剂量），骨折风险无须调整；大剂量激素（>7.5 mg/d泼尼松或等效剂量），骨折风险需增加约15%［10］。
（二）评估时机
建议在激素治疗开始后的6个月内进行骨折风险的初始评估，持续接受激素治疗的患者应每12个月进行一次再评估。临床骨折风险的初始评估和再评估流程见图1、2［8］。
三、防治时机及管理原则
虽然激素是引起继发性骨质疏松最常见的原因，增加了骨折风险，但由于激素具有强大的抗炎作用，在类风湿关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘或某些肿瘤疾病中均广泛应用，故临床医生在使用激素的同时，需提高防治GIOP的意识。
（一）防治时机
无论激素剂量高低及给药途径如何，建议对所有需要长疗程（≥3个月）激素治疗的患者行GIOP的预防和治疗。而对激素治疗前已有骨量减少、骨质疏松或脆性骨折病史者，应遵循中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的《原发性骨质疏松症诊疗指南》（2017版）的治疗原则进行规范治疗［11］。值得注意的是，对老年风湿免疫病患者，发病前可能已经存在骨量异常，若使用激素骨质丢失进一步加快，骨折或再发骨折的风险显著增加，此时需更加关注骨质疏松性骨折的防治。
（二）管理原则
应早期、规范防治、定期评估、病情可控的前提下尽可能减少激素使用剂量和疗程。
1.早期、规范：激素对骨重建的影响在使用激素初期最为显著，因此早期、规范补充钙剂和维生素D及抗骨质疏松治疗，可有效阻止或减少骨质丢失，预防骨质疏松，甚至减少骨折的发生。
2.定期评估：在治疗前和治疗中均应充分了解患者的临床状况，如人种、年龄、性别、绝经、低体重指数（<19 kg/m2）、既往脆性骨折史、脆性骨折家族史、烟酒史、跌倒史，以及激素使用情况及原发疾病控制情况等。不同地区的临床医师应依据实际情况选择DXA、定量CT或外周骨定量CT等定期检测患者骨密度，以了解骨密度基线值及骨量丢失速率。
3.减少激素使用剂量和疗程：激素是GIOP发生发展最根本的原因，因此在治疗风湿免疫病时尽快加用改善病情抗风湿药（DMARDs），在病情可控的前提下尽可能减少激素的用量，缩短激素使用疗程。
四、治疗方案
依据初始治疗前病情评估及骨折风险分层，选择不同的治疗方案，见图3。
（一）存在低度骨折风险患者的治疗
在初始治疗中，对存在低度骨折风险的患者，建议调整生活方式，补充钙剂和维生素D。
1.调整生活方式：均衡饮食，摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，推荐每日蛋白质摄入量为0.8~ 1.0 g/kg体重，并每天摄入牛奶300 ml或等量的奶制品；体重指数维持在推荐范围内；戒烟，限制酒精摄入；定期进行承重或对抗性训练；适当接受日光照射；防止跌倒。
2.补充钙剂和维生素D：建议长期接受激素治疗的患者，联合使用钙剂和维生素D防治GIOP，每日补充元素钙（1 000~1 200 mg）、维生素D（600~ 800 IU），维持25羟维生素D的水平≥20 ng/ml。老年人、肾功能不全及1α-羟化酶缺乏者推荐选用活性维生素D，如1，25双羟维生素D3（骨化三醇）和1α-羟基维生素D（阿法骨化醇），前者推荐剂量为0.25~0.5 μg/d，后者推荐剂量为0.5~1.0 μg/d。碳酸钙的主要不良反应是胃肠道反应、便秘等，当出现不良反应时可改换为其他剂型钙剂。长期使用维生素D及其类似物应定期监测血钙和尿钙水平。
（二）存在中、高度骨折风险患者的治疗
在初始治疗中，对存在中、高度骨折风险的患者，建议除补充钙剂、维生素D及调整生活方式外，首选双膦酸盐类药物治疗；如双膦酸盐类药物治疗不耐受，可选择特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬。在上述治疗时，如存在骨质疏松引起的疼痛，可选择降钙素缓解疼痛，不推荐仅使用降钙素防治GIOP。上述药物的使用方法、不良反应及注意事项见表2。
（三）随访治疗
在随访过程中，如仍需持续激素治疗的成年患者，抗骨质疏松初始治疗效果不佳时，如双膦酸盐类药物口服治疗≥18个月后发生骨折，或骨密度显著下降（≥10%/年），推荐在钙剂和（活性）维生素D治疗基础上，换用其他种类的抗骨质疏松药物（如特立帕肽、地舒单抗），若口服双膦酸盐类药物不耐受或依从性差，可考虑静脉使用双膦酸盐类药物。
已停止激素治疗的成年患者，经评估为存在低度骨折风险，可停用抗骨质疏松药物，继续钙剂和（活性）维生素D的治疗；如评估为存在中度骨折风险，推荐继续使用钙剂、维生素D和抗骨质疏松药物治疗；如评估为存在高度骨折风险，则强烈推荐在使用足量钙剂和维生素D外，加用抗骨质疏松药物治疗。
（四）特殊人群
特殊人群（如育龄期女性、接受超大剂量激素治疗的患者及器官移植患者）应根据年龄、骨折风险分层选择适当的GIOP预防和治疗策略。
1.育龄期女性：妊娠期间仅推荐口服钙剂和维生素D；无妊娠计划且使用有效避孕措施或无性活动者，如评估存在中、高度骨折风险，推荐除使用钙剂和（活性）维生素D外，优先选择口服双膦酸盐类药物治疗，若存在禁忌不能口服双膦酸盐类药物，则应选择特立帕肽；而静脉使用双膦酸盐类药物和地舒单抗，则有妊娠期潜在致畸风险，目前尚缺乏安全性数据。
2.接受超大剂量激素（初始泼尼松剂量≥30 mg/d或等效剂量，累积剂量每年>5 g）治疗的成人患者：推荐双膦酸盐类药物联合钙剂和（活性）维生素D治疗，若不宜使用双膦酸盐类药物治疗，可根据患者的年龄选择其他抗骨质疏松药物进行治疗。
3.器官移植成人患者：因使用多种免疫抑制剂，如同时使用地舒单抗可能导致感染加重，故目前暂不推荐使用地舒单抗。
诊疗要点
4.合理应用激素并预防GIOP，患者预后良好。
引用: 何菁, 李芬, 黄文辉, 等. 糖皮质激素性骨质疏松症的诊疗规范 [J] . 中华内科杂志, 2023, 62(6) : 631-638.
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